Thuốc giảm đau và gây ngủ

Thuốc giảm đau gây ngủ (còn gọi là thuốc giảm đau loại morphin) có chung một đặc tính là gây nghiện, được xếp “nhóm thuốc gây nghiện”, không kê đơn quá 7 ngày. Nhóm thuốc này bao gồm:

Alcaloid của thuốc phiện (morphin)

Các opiat: là các chất bán tổng hợp hoặc tổng hợp, có tác dụng giống morphin hoặc gắn được vào receptor của morphin.

Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt là vỏ não. Thuốc ức chế một số trung tâm (trung tâm đau, trung tâm hô hấp, trung tâm ho), nhưng lại gây kích thích một số trung tâm : Trung tâm gây co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim...

II. Alcaloid của thuốc phiện

Trong nhựa khô của quả cây thuốc phiện có chứa khoảng 25 alcaloid, trong đó morphin chiếm 10%, codein 0,5%, narcetin 0,3%, thebain 0,2%, papaverin 0,8%...

Dựa vào cấu trúc hoá học, các alcaloid của thuốc phiện được chia làm 2 loại

Loại có tác dụng ưu tiên trên thần kinh trung ương: Morphin, codein...,

Loại có tác dụng chủ yếu là làm giãn cơ trơn (mạch vành, tiểu động mạch của tim, phổi, não, sợi cơ trơn của phế quản, ruột, đường mật và niệu quản): Papaverin:

Morphin

1. Tác dụng

a. Trên thần kinh trung ương

Với liều điều trị morphin có tác dụng:

Giảm đau

Tác dụng giảm đau mạnh do làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau và giảm đáp ứng phản xạ với đau.

Làm giảm được đau ở các phủ tạng (thuốc CVPS không có tác dụng này).

Tác dụng giảm đau của morphin là chọn lọc vì khi dùng thuốc, những trung tâm ở vỏ não vẫn hoạt động bình thường, mà cảm giác đau của bệnh nhân đã mất. Khác với thuốc ngủ, khi tất cả các trung tâm ở vỏ não bị ức chế (người bệnh ngủ) mới hết đau.

Tác dụng giảm đau của morphin tăng khi dùng cùng thuốc an thần. Morphin làm tăng tác dụng của thuốc tê.

Gây ngủ

Liều điều trị morphin làm giảm hoạt động tinh thần và gây ngủ.

Liều cao có thể gây mê và làm mất tri giác.

Liều thấp (1 - 3mg) có thể gây hưng phấn, làm mất ngủ, nôn, phản xạ tuỷ tăng...

Gây sảng khoái

Với liều điều trị, morphin làm thay đổi tư thế, tăng trí tưởng tượng (mất cảm giác buồn rầu, sợ hãi, nhìn màu sắc thấy đẹp, nghe tiếng động thấy dễ chịu), người bệnh luôn ở trạng thái lạc quan. Morphin làm mất cảm giác đói.

Trên hô hấp

Liều điều trị ức chế trung tâm hô hấp ở hành não, làm giảm tần số và biên độ hô hấp. Liều cao làm huỷ hoại trung tâm hô hấp 2 (biểu hiện nhịp thở cheyne – stockes).

Ở trẻ mới đẻ và trẻ còn bú, trung tâm hô hấp rất nhạy cảm với morphin và các dẫn xuất của morphin. Morphin qua được rau thai, nên cấm dùng morphin và opiat cho phụ nữ có thai và trẻ em.

Ức chế trung tâm ho nhưng không mạnh bằng các thuốc khác (codein, pholcodin, ...). Thuốc phong toả b làm tăng tác dụng co phế quản của morphin.

Các tác dụng khác

Gây nôn, gây giảm thân nhiệt do làm mất thăng bằng cơ chế điều nhiệt.

Tăng thải ADH làm giảm lượng nước tiểu, ức chế giải phóng ACTH, TSH, FSH, LH...

Kích thích trung tâm dây III làm co đồng tử.

b. Tác dụng ngoại biên

Trên tuần hoàn: Liều cao làm hạ huyết áp, nhưng liều điều trị ít ảnh hưởng nên vẫn dùng để giảm đau khi nhồi máu cơ tim ở người suy tim.

Trên cơ trơn

Làm giảm nhu động ruột, giảm tiết dịch tiêu hoá, làm co cơ vòng (môn vị, hậu môn, cơ thắt hồi manh tràng, cơ thắt oddi), làm tăng hấp thu nước qua thành ruột gây táo bón.

Làm co cơ vòng bàng quang gây bí đái

Làm co cơ trơn khí quản, có thể gây xuất hiện cơn hen ở người hen.

Bài tiết: làm giảm tiết dịch, giảm tiết niệu và tăng tiết mồ hôi

Trên chuyển hoá: Làm giảm oxy hoá, giảm dự trữ kiềm, gây tích luỹ acid trong máu. Người nghiện mặt phù, móng tay và môi thâm tím.

2. Receptor của morphin (và các opiat)

Cuối năm 1973 đã tìm thấy receptor đặc hiệu của morphin. Các receptor này nằm chủ yếu ở não và tuỷ sống của động vật có xương sống ( thần kinh trung ương). Receptor còn tập trung ở trục thần kinh, mô thần kinh chi phối ruột (đám rối auerbach, hồi tràng)

Receptor của morphin và opiat có nhiều loại, mỗi loại có chức phận riêng

Receptor muy (m) quyết định tác dụng trên thần kinh trung ương.

Receptor delta (d) quyết định tác dụng ngoại biên.

Receptor kappa (k) tác dụng giảm đau và ức chế hô hấp kém m, tác dụng an thần mạnh, kiểm soát quá trình xúc cảm.

Receptor sigma (S) gây rối loạn thần kinh thực vật, ảo giác

3. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng

Công thức

Công thức hóa học của Morphin

Hai nhóm có ảnh hưởng nhiều đến tác dụng của morphin:

Nhóm phenol ở vị trí 3: Nếu alkyl hoá nhóm này thì tác dụng giảm đau, gây nghiện giảm đi, như codein (metylmorphin). Nếu nhóm này bị hoá ester thì tác dụng của morphin sẽ tăng cường, như acetylmorphin (acetyl hoá).

Nhóm rượu ở vị trí 6: Nếu nhóm này bị khử H để cho nhóm ceton như hydromorphin hoặc bị hoá ether, hoá ester thì tác dụng giảm đau và độc tính của morphin tăng lên, nhưng thời gian tác dụng giảm đi.

Nếu cả 2 nhóm phenol và rượu đều bị acetyl hoá thì tác dụng giảm đau, gây nghiện sẽ tăng mạnh, ví dụ heroin (diacetylmorphin) - là chất ma tuý mạnh.

4. Dược động học

Hấp thu dễ qua niêm mạc tiêu hoá (chủ yếu ở tá tràng), hấp thu qua niêm mạc trực tràng (có dạng thuốc đặt hậu môn). Hấp thu nhanh khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp.

Trong máu khoảng 1/3 morphin gắn với protein, nhưng chỉ có một lượng nhỏ qua được hàng rào máu não. Morphin không ở lâu trong các mô.

Morphin chuyển hóa qua gan tạo ra các sản phẩm là morphin - 3 - glucuronid mất tác dụng và morphin - 6 - glucuronid có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin và có thể tích luỹ nếu dùng lâu. t/2 của morphin là 2 - 3 giờ.

Trên 90% thải trừ qua thận ở dạng không còn hoạt tính, phần nhỏ thải qua sữa, có chu kỳ gan ruột do đó thời gian tác dụng bị kéo dài. Ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non thuốc thải trừ chậm: t/2 ở trẻ đẻ non là 6 - 30 giờ.

5. Tác dụng không mong muốn

Thường gặp: Buồn nôn, nôn (20%), táo bón, bí đái, ức chế thần kinh, co đồng tử...

Ít gặp: ức chế hô hấp, bồn chồn, yếu cơ, ngứa, co thắt túi mật, co thắt phế quản và bàng quang.

6. Áp dụng điều trị

a. Chỉ định

Giảm đau: Dùng trong những cơn đau dữ dội, cấp tính hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác như đau sau chấn thương, đau sau phẫu thuật, đau ở thời kỳ cuối của bệnh ung thư...

Phù phổi cấp thể nhẹ và vừa

Phối hợp khi gây mê và tiền mê

Chống đi lỏng (thường dùng chế phẩm của thuốc phiện)

Giảm ho (ít dùng)

b. Chống chỉ định

Trẻ em dưới 5 tuổi

Suy hô hấp

Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân

Suy gan nặng, bệnh thận

Chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ

Hen phế quản

Phù phổi cấp thể nặng

Ngộ độc rượu, barbiturat, CO và những chất ức chế hô hấp khác.

c. Liều lượng

Người lớn tiêm dưới da 10mg/ngày hoặc uống ngày 2 lần mỗi lần 10mg. Liều tối đa 20mg/lần, 50mg/ngày. Trẻ em > 5 tuổi tiêm dưới da 1/5 – 1 ống/ngày.
Ống 1ml = 10mg
Viên nén hay bọc 10mg

7. Tương tác thuốc

Cấm phối hợp với thuốc ức chế MAO, vì có thể gây truỵ mạch, tăng thân nhiệt, hôn mê và tử vong. Morphin chỉ được dùng sau khi đã ngừng thuốc ức chế MAO ít nhất 15 ngày.

Rượu làm tăng tác dụng an thần của morphin.

Các thuốc chống trầm cảm cấu trúc 3 vòng, thuốc kháng H1 kinh điển, barbiturat, benzodiazepin, clonidin làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của morphin

8. Độc tính

a. Độc tính cấp

Triệu chứng: Xuất hiện nhanh với biểu hiện: Nặng đầu, chóng mặt, miệng khô, mạch nhanh và mạnh, nôn. Sau ngủ ngày càng sâu, đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim, không phản ứng với ánh sáng, thở chậm (2 - 4 nhịp/phút), nhịp thở Cheyne - stokes. Cuối cùng ngạt thở, mồ hôi nhễ nhại, mặt tím xanh, đồng tử giãn và chết trong trạng thái truỵ tim mạch. Nếu hôn mê dài có thể chết vì bệnh viêm phổi.

Điều trị

Hồi sức hô hấp (thở oxy, thở máy...)

Rửa dạ dày 15 phút một lần cho đến khi nước rửa hết phản ứng với alcaloid (kể cả ngộ độc lâu). Nếu ngộ độc lâu phải tẩy bằng natri sulfat thụt đại tràng, uống tanin hoặc than hoạt, sữa

Giải độc đặc hiệu bằng Naloxon tiêm tĩnh mạch 0,4mg, cứ 2 - 3 phút một lần nếu cần, tổng liều 10mg. Tác dụng giải độc xuất hiện sau vài phút

b. Độc tính mạn (nghiện thuốc)

Triệu chứng

Rối loạn về tâm lý: nói điêu, lười biếng, ít chú ý vệ sinh thân thể. Thực thể: táo bón, co đồng tử, thiếu máu, chán ăn nên sút cân, mất ngủ, già trước tuổi, run. Khả năng chống nhiễm khuẩn kém, dễ chết vì bệnh truyền nhiễm.

Người nghiện luôn “đói morphin” biểu hiện bằng tăng liều rõ. Khi ngừng dùng thuốc, xuất hiện các triệu chứng gọi là “hội chứng cai”, cụ thể:

- Sau 8 - 12 giờ: ngáp, chảy nước mắt, nước mũi, mồ hôi.

- Sau 12 - 14 giờ: Vật vã, bồn chồn không ngủ được, đồng tử giãn...

- Sau 48 - 72 giờ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, tim đập nhanh, tăng huyết áp, người lúc ớn lạnh lúc nóng bừng, đau bụng, đau cơ lưng và chi, đau nhức trong xương cảm giác như dòi bò, co thắt các cơ, đáp ứng hô hấp với CO2 tăng (thở mạnh). Những triệu chứng trên mất dần sau 2 - 5 tuần.

c. Cai nghiện morphin

Cách ly (tránh môi trường có thể dùng trở lại thuốc), kết hợp lao động chân tay (cai khan).

Kết hợp tâm lý liệu pháp với dùng thuốc:

Dùng thuốc loại morphin: hay dùng methadon lúc đầu uống 10mg, cách 2 giờ một lần cho đến khi không còn dấu hiệu cai thuốc nữa. Sau đó giảm liều dần và ngừng hẳn sau 2 - 3 tuần.

Không dùng thuốc loại morphin: Điều trị triệu chứng và dùng clonidin (vì khi cai thuốc các neuron adrenergic thoát ức chế gây cường giao cảm, clonidin sẽ kích thích receptor alpha2 làm giảm giải phóng noradrenalin ở khe sinap), liều clonidin 0,1mg/lần ngày 2 lần trong 3 - 4 tuần. Ngoài ra có thể dùng thuốc đối kháng với morphin là naloxon.

Dẫn xuất của morphin

Một số dẫn xuất của morphin như thebain, dionin, dicidid, eucodal... có tác dụng giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiện như morphin. Người nghiện morphin có thể dùng những dẫn xuất này thay thế. Đặc biệt heroin gây nghiện mạnh hơn hẳn các dẫn xuất khác, nên không dùng làm thuốc (là chất ma tuý mạnh).

III. Các opiat

1. Pethidin

BD: Meperidin, dolosal, dolargan...

Tác dụng

Giảm đau kém morphin 6 - 10 lần, ít gây nôn, ít gây táo bón. Không giảm ho, ức chế hô hấp như morphin. ít độc hơn morphin 3 lần, vẫn gây nghiện.

Giảm huyết áp tư thế đứng. Làm tăng lưu lượng tim, gây tim đập nhanh, nguy hiểm cho người bệnh tim

Làm co thắt cơ oddi nên đau đường mật phải dùng thêm atropin

Tác dụng nhanh hơn và thời gian tác dụng ngắn hơn so với morphin

Dược động học

Hấp thu qua tiêu hoá, sau uống khoảng 50% bị chuyển hoá qua gan lần đầu. Chuyển hoá qua gan tạo thành pethidin acid mất hoạt tính và norpethidin có hoạt tính, sự tích luỹ chất này có thể gây ngộ độc.

Thải qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hoá còn và không còn hoạt tính. t/2 là 2 - 4 giờ.

Chỉ định

Giảm đau (đau vừa và đau nặng), tiền mê

Chống chỉ định

Giống morphin

Cách dùng và dạng thuốc

Giảm đau: Uống 50mg/lần, ngày 2 - 3 lần hoặc tiêm bắp hay tĩnh mạch chậm 50 - 100mg/ngày.
Tiền mê: Tiêm bắp 25 - 100mg 1 giờ trước khi bắt đầu gây mê
Viên nén: 50mg, 100mg
Ống 1ml = 25mg, 50mg, 100mg

2. Loperamid

BD: Altocel, imodium, lopemid...

Tác dụng

Liều điều trị ít tác dụng trên thần kinh trung ương.

Làm giảm nhu động ruột, giảm tiết dịch đường tiêu hoá và tăng trương lực cơ thắt hậu môn. Kéo dài thời gian vận chuyển qua ruột, tăng vận chuyển dịch và chất điện giải qua niêm mạc ruột, do đó làm giảm mất nước và điện giải, giảm lượng phân.

Dược động học

Hấp thu qua tiêu hoá, chuyển hoá ở gan 50%. Thải qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hoá và dạng còn hoạt tính. t/2 khoảng 7 - 14 giờ.

Tác dụng không mong muốn

Tiêu hoá: táo bón, đau bụng, buồn nôn, trướng bụng, khô miệng. Nặng gây tắc ruột do liệt ruột.

Toàn thân: mệt mỏi, chóng mặt, nhức đầu

Dị ứng ngoài da

Các tác dụng trên thần kinh trung ương: ngủ gật, hôn mê, trầm cảm thường hay gặp ở trẻ dưới 6 tháng tuổi. Vì vậy không dùng cho trẻ nhỏ.

Áp dụng

Chỉ định: Điều trị ỉa chảy cấp và mạn. Song, không phải là thuốc thường qui trong điều trị ỉa chảy cấp và không được coi là 1 thuốc thay thế liệu pháp bù nước và điện giải.

Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc, khi có tổn thương gan, viêm đại tràng màng giả, ỉa chảy do nhiễm khuẩn, trẻ em dưới 2 tuổi, hội chứng lỵ. Ngừng thuốc nếu sau 48 giờ không kết quả.

Cách dùng và dạng thuốc

Ỉa chảy cấp: Người lớn lúc đầu uống 4mg, uống tiếp 2mg sau mỗi lần đi ngoài, tối đa 5 ngày (trung bình 6 - 8mg/ngày, tối đa 16mg/ngày). Trẻ em uống 1 - 3mg/lần, ngày 2 lần (tuỳ tuổi).

Ỉa chảy mạn: người lớn uống 4 - 8mg/ngày chia 2 lần, thời gian không quá 10 ngày

Viên nang hay nén: 2mg

3. Methadon

BD: Dolophin, amidon, phenadon...

Tác dụng

Thuốc tổng hợp tác dụng tương tự morphin, nhưng xuất hiện nhanh hơn và kéo dài hơn, ít gây táo bón. Giảm đau mạnh hơn pethidin, dễ gây buồn nôn và nôn (hay dùng cùng atropin).

Dược động học

Hấp thu qua niêm mạc tiêu hoá. Thuốc có thể tích luỹ nếu dùng liên tiếp. Chuyển hoá qua gan, thải qua nước tiểu và mật, t/2 khoảng 15 - 40 giờ.
Tác dụng không mong muốn và độc tính giống morphin

Áp dụng

Dùng giảm đau và cai nghiện heroin

Liều lượng

Giảm đau : Người lớn uống 2,5mg/lần, ngày 2 - 3 lần hoặc nạp 1 viên đạn hoặc tiêm bắp ngày 1 ống (tuỳ mức độ đau và phản ứng của người bệnh)

Cai nghiện Heroin : Lúc đầu uống 10mg, cách 2 giờ một lần cho đến khi không còn dấu hiệu cai thuốc nữa. Sau đó giảm liều dần và ngừng hẳn sau 2 - 3 tuần.

Viên nén: 2,5mg, 10mg

Viên đạn: 5mg

Ống tiêm: 5mg, 10mg

4. Fentanyl

BD: Sullimaze, fetanest, leptanal...

Tác dụng

Thuốc tổng hợp có tác dụng giảm đau mạnh gấp 100 lần morphin. Tác dụng xuất hiện nhanh (3 - 5 phút sau tiêm tĩnh mạch), kéo dài 1 - 2 giờ.

Thường dùng theo đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch

Tác dụng không mong muốn

Gặp ở 45% trường hợp với các biểu hiện:

Toàn thân: chóng mặt, ngủ lơ mơ, lú lẫn. ảo giác, ra mồ hôi, sảng khoái...

Tiêu hoá: buồn nôn, nôn, táo bón, co thắt túi mật, khô miệng

Tuần hoàn: chậm nhịp tim, hạ huyết áp thoáng qua, đánh trống ngực, giật rung cơ.

Hô hấp: suy hô hấp, ngạt, thở nhanh

Cơ xương: co cứng cơ lồng ngực

Co đồng tử...

Áp dụng

Chỉ định: Giảm đau trong và sau phẫu thuật, tiền mê

Chống chỉ định: Đau nhẹ, bệnh nhược cơ. Thận trọng với bệnh phổi mạn, chấn thương sọ, bệnh tim, phụ nữ có thai

Cách dùng và dạng thuốc

Giảm đau tiêm bắp hay tĩnh mạch 0,7 - 1,4mcg/kg, có thể nhắc lại trong 1 - 2 giờ nếu cần. Dùng tiền mê tiêm bắp 50 - 100mcg trước gây mê 30 - 60 phút hoặc tiêm tĩnh mạch chậm trong 1 - 2 phút
Ống tiêm: 2ml, 5ml, 10ml, 20ml (50mcg/ml)
Lọ thuốc tiêm: 20ml, 30ml, 50ml (50mcg/ml)

5. Các opiat có tác dụng hỗn hợp

Pentazocin

Tác dụng giảm đau như morphin nhưng không gây sảng khoái. Liều cao làm tăng huyết áp, tăng nhịp tim và ức chế hô hấp.
Tác dụng không mong muốn: Có thể gây an thần, vã mồ hôi, chóng mặt, buồn nôn, nôn.
Chỉ định giống morphin (hay dùng để giảm đau).
Uống 25mg/lần, ngày 3 - 4 lần hoặc tiêm bắp 30mg/lần, ngày 3 - 4 lần
Viên nén hoặc viên nang: 25mg, 50mg
Ống tiêm: 30mg

Buprenorphin

Dẫn xuất của thebain, giảm đau mạnh hơn morphin 25 - 50 lần.
Dùng giảm đau vừa và nặng, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 0,3mg/lần, ngày 2 - 3 lần.
Ống tiêm 1ml = 0,3mg

IV. Thuốc đối kháng với opiat

Những chất này làm mất một số tác dụng chủ yếu của morphin và opiat, do một phần đối kháng cạnh tranh với morphin và opiat ở receptor morphinic.

Hiện nay nalorphin không được dùng nữa vì thuốc cũng gây sảng khoái. Thuốc còn được dùng là Naloxon (nalonee, narcan, narcanti)

1. Tác dụng

Ở người đã dùng liều lớn morphin hoặc opiat, naloxon đối kháng được phần lớn những tác dụng không mong muốn do các thuốc gây ra như : ức chế hô hấp, an thần, gây ngủ.... Naloxon không gây nghiện, thuốc được coi là đối kháng thật sự của opiat.

2. Dược động học

Bị khử hoạt tính nhanh khi uống. Lâm sàng thường dùng đường tiêm, tác dụng sau tiêm tĩnh mạch 1 - 2 phút, sau tiêm dưới da 2 - 5 phút. Phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể. T/2 là 60 - 90 phút ở người lớn và 3 giờ ở trẻ em. Chuyển hoá qua gan và thải qua nước tiểu.

3. Tác dụng không mong muốn

Tăng huyết áp (hoặc giảm), nhịp tim nhanh, loạn nhịp thất, mất ngủ, dễ bị kích thích, lo âu, buồn nôn, nôn, ban ngoài da...

4. Cách dùng và dạng thuốc

Điều trị ngộ độc morphin cấp: Người lớn tiêm tĩnh mạch 0,4 - 2mg, cách 2 – 3 phút nhắc lại nếu cần. Tổng liều 10mg

Ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh do opiat: liều 0,01mg/kg tiêm vào tĩnh mạch rốn 2 - 3 phút một lần cho đến khi đạt được đáp ứng mong muốn

Ống tiêm 1 ml = 0,4mg, 1mg